MARC LIPSTICH



Catedrático de epidemiología

Departamento de Epidemiología.

Departamento de Inmunología y Enfermedades Infecciosas.




Soy Profesor de Epidemiología con cita primaria en el  Departamento de Epidemiología  y una cita conjunta en el  Departamento de Inmunología y Enfermedades Infecciosas , donde se encuentra mi laboratorio húmedo. Dirijo el  Centro de Dinámica de Enfermedades Transmisibles , un centro de excelencia financiado por el programa MIDAS de NIH / NIGMS . También soy el Director Asociado de la Concentración Interdisciplinaria en Epidemiología de Enfermedades Infecciosas .

Investigación (actualización en progreso)

Mi investigación se refiere al efecto de la inmunidad del huésped adquirida de forma natural, la inmunidad inducida por la vacuna y otras intervenciones de salud pública (por ejemplo, el uso de antimicrobianos) en la biología de la población de patógenos y las consecuencias del cambio de las poblaciones de patógenos para la salud humana. Parte de este trabajo está motivado principalmente por preguntas prácticas en salud pública (como el diseño de vacunas y la focalización de la intervención), y parte está motivado por preguntas clásicas en biología de la población, como cómo explicar los patrones de coexistencia de cepas de patógenos en el espacio y el tiempo .
Los estudios de Streptococcus pneumoniae combinan las cuestiones prácticas y biológicas de la población, así como los enfoques experimentales y cuantitativos.
Streptococcus pneumoniae : respuestas inmunes y biología de la población. 
 Gran parte de mi trabajo se centra en el patógeno bacteriano Streptococcus pneumoniae (neumococo) que coloniza la nasofaringe del 30-100% de los niños en todo el mundo y causa otitis media, septicemia, neumonía y meningitis en una pequeña fracción, pero en gran parte de ellos, con Se estima que más de 800,000 muertes infantiles al año se atribuyen a la enfermedad neumocócica. Utilizando enfoques experimentales y epidemiológicos, trabajamos durante más de una década sobre la cuestión de cómo coexisten los diferentes serotipos del patógeno a pesar de las aparentemente grandes diferencias de aptitud entre los diferentes serotipos. Ese trabajo comenzó con un estudio de modelado matemático motivado por preocupaciones sobre el reemplazo de serotiposdespués del uso de vacunas conjugadas específicas de serotipo y con una demostración experimental en ratones de que diferentes cepas de neumococo compiten por colonizar el tracto respiratorio superior.  Una serie de estudios en colaboración con el laboratorio de Malley en el Boston Children's Hospital mostró que gran parte de la respuesta inmune adquirida al transporte neumocócico era independiente de los anticuerpos, y probablemente independiente del complemento, pero dependiente de las células CD4 + ,  Th17 y los neutrófilos . Esta inmunidad es independiente del serotipo y reduce la duración de la colonización en lugar de evitar la adquisición . El trabajo en esta área en nuestro laboratorio fue dirigido por  Krzysztof Trzcinski. Complementamos estas observaciones experimentales con análisis epidemiológicos que mostraron evidencia de inmunidad moderada a la colonización específica de serotipo  (colaboración con el grupo de Ron Dagan ) y adquisición de inmunidad de reducción de duración para todos los serotipos en los primeros años de vida (colaboración con Anthony Scott grupo que incluye a Osman Abdullahi ).
El trabajo adicional en el laboratorio, dirigido por el estudiante de doctorado / postdoctorado Daniel Weinberger , demostró que múltiples aspectos de la aptitud neumocócica se vieron directamente afectados por el serotipo, de modo que ciertos serotipos con estructuras de unidad de repetición capsular más simples y  más carga superficial negativa  tienen cápsulas más grandes, son más resistentes a la fagocitosis, son competidores más fuertes y son más comunes en el transporte . Estas relaciones, que se muestran en la figura, se resumen aquí y aquí .
Modelo de las posibles vías causales de las diferencias en la aptitud entre los serotipos neumocócicos   


 

Modelo de las posibles vías causales de las diferencias en la aptitud entre los serotipos neumocócicos
Dadas las grandes diferencias de aptitud entre los serotipos y solo la inmunidad débil específica del serotipo, ¿cómo puede haber tantos serotipos? en particular, ¿cómo persisten los serotipos de menor aptitud? En el curso de estudiar esta pregunta, nos dimos cuenta de que nuestros modelos matemáticos anteriores (y de otros) de coexistencia de serotipos habían creado inadvertidamente "coexistencia gratuita" en modelos por supuestos matemáticos aparentemente inocuos que no correspondían a ningún mecanismo biológico conocido. Solucionar ese problema solo lo hizo más difícil.
Sarah Cobey  asumió el desafío de tratar de explicar la coexistencia de serotipos. Se encontró  que la combinación de débil inmunidad serotipo-específica (que mejora dentro del serotipo-competencia) y la duración de reducción, la inmunidad cruzada serotipo (pero no solo) fue capaz de contrarrestar una fuerte selección direccional en favor de los serotipos de “alto aptitud” . La inmunidad reductora de la duración, aunque no es específica de los serotipos individuales, tiene un impacto desproporcionado en los serotipos de larga duración (alta aptitud) porque reduce su duración de transporte proporcionalmente más. Creemos que estas son las características generales de la respuesta a la pregunta de cómo coexisten los serotipos a pesar de la fuerte selección direccional.
Ahora estamos ajustando este modelo a los datos existentes sobre la prevalencia de transporte específico de serotipo, con el objetivo de modelar el impacto de las vacunas conjugadas existentes y otras vacunas propuestas.
Genómica de la población neumocócica y diversidad de proteínas.
 También nos ha interesado más ampliamente la diversidad genómica de los neumococos y, en particular, la diversidad de los antígenos proteicos, algunos de los cuales son objetivos de anticuerpos provocados por el neumococo, y otros de los cuales son probablemente objetivos de las respuestas CD4 + Th17. Nick Croucher , Bill Hanage y yo dirigimos el análisis de 616 genomas neumocócicos de Massachusetts, recogidos 2001-7 por el proyecto SPARC dirigido por Jonathan Finkelstein  y Grace Lee  con Steve Pelton . El análisis de secuencia de aislamientos de años posteriores está en curso, involucrando al mismo equipo.
Filogenia de máxima verosimilitud de 616 aislamientos de S. pneumoniae de Massachusetts. De Croucher et al. Nature Genetics 2013.
Filogenia de máxima verosimilitud de 616 aislamientos de S. pneumoniae de Massachusetts. De Croucher et al. Nature Genetics 2013.
Actualmente estamos realizando la secuenciación de una colección de neumococos de tamaño comparable de las poblaciones Navajo y White Mountain Apache en el suroeste de los EE. UU., En colaboración con Kate O'Brien de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins. Bill Hanage es un colaborador activo en este proyecto.
Las preguntas científicas de particular interés en los estudios genómicos de población incluyen el papel de la selección inmune en la diversificación de antígenos distintos de la cápsula en S. pneumoniae . Hemos mostrado patrones específicos de edad de presencia de genes para el pilus y algunas otras proteínas  sugestivas de selección inmune. También hemos demostrado, en un trabajo dirigido por Yuan Li en una pequeña muestra del genoma, que las señales de selección diversificada son estadísticamente aparentes en las proteínas dirigidas por anticuerpos, y específicamente en las regiones del epítopo. Estas señales no están presentes en proteínas supuestamente dirigidas por las células CD4 + Th17, tal vez reflejando la capacidad de dichas células para prevenir el escape inmune actuando en trans .
El trabajo actual en el laboratorio se enfoca en dilucidar la función del anticuerpo antiproteico, las consecuencias de la diversidad alélica o la pérdida de objetivos para la aptitud bacteriana, y la corroboración de estos hallazgos al comparar mediciones de anticuerpos en sueros humanos (colaboración con David Goldblatt ) contra genomas neumocócicos de aislamientos de los mismos humanos en momentos posteriores. El trabajo de modelado (con Caroline Buckee ) se centra en los estudios de los efectos biológicos de la población de tales respuestas inmunes.
Resistencia antimicrobiana en S. pneumoniae. 
Otro problema en la biología de la población de neumococos de larga data es la resistencia a los antimicrobianos. El trabajo inicial se centró en medir el costo de la resistencia in vivo de la resistencia  y documentar la cotransferencia de loci capsular y de resistencia  en el laboratorio. Los estudios cuantitativos consideraron el impacto del uso de antimicrobianos en la resistencia a nivel individual  y la interpretación de los datos de ensayos clínicos para evaluar este impacto . Además, colaborando con colegas en la vigilancia del núcleo bacteriano activo de los CDC , hemos evaluado las tendencias de la resistencia en el nivel nacional y se repartió en estos efectos de los cambios en la distribución de serotipos y el cambio de la resistencia dentro de serotipo, tanto antes  y desde la introducción de las vacunas conjugadas.
Una pregunta más básica, aún sin resolver, es por qué las cepas de neumococos susceptibles y resistentes a los medicamentos coexisten a nivel de la población durante largos períodos. Una hipótesis inicial de que la dinámica de la resistencia es intrínsecamente lenta en la población  ha sido refutada por el análisis de la dinámica de la resistencia en Israel . Una larga colaboración con Caroline Colijn , Christophe Fraser , Bill Hanage y Ted Cohen  continúa explorando explicaciones alternativas para el fenómeno.
Epidemiología neumocócica aplicada . 
Además de estos proyectos en biología de poblaciones, tenemos un interés continuo en la epidemiología aplicada del transporte neumocócico y la enfermedad.  Los proyectos han incluido la colaboración con SPARC, un proyecto visionario dirigido por Jonathan Finkelstein  y Grace Lee  con los colaboradores Bill Hanage y  Steve Pelton  , que proporcionó una visión casi única de la epidemiología del transporte neumocócico a través de la introducción de dos vacunas, PCV7 y PCV13. Los estudios se han centrado en la dinámica de los  serotipos y la resistencia a los medicamentos , así como en la dinámica clonal  y la invasividad . Otro trabajo ha incluidoestimando las diferencias de serotipos en la gravedad de la enfermedad , documentando el reemplazo de serotipos en la enfermedad neumocócica invasiva a nivel mundial ( aquí y aquí ) e investigando hasta qué punto los datos de transporte se pueden utilizar para predecir las tendencias de enfermedades invasivas ( aquí y aquí ). Gran parte de este trabajo ha sido dirigido por Daniel Weinberger , primero mientras estaba en nuestro grupo y recientemente mientras está en la facultad de Yale. Mantenemos un interés en esta área. Actualmente estamos trabajando con varios grupos para modelar el impacto de los programas de vacuna antineumocócica.
Preparación y respuesta ante una pandemia. 
 Con Megan Murray , James Robins y varios otros colaboradores, hicimos una de las primeras estimaciones del número reproductivo del virus del SARS durante la primavera de 2003, y luego aplicamos los mismos enfoques para estimar el número reproductivo de la influenza pandémica en otoño de 1918 . mostrar que era alrededor de 2. Esto sugirió la posibilidad de medidas de control efectivas, a pesar de las dificultades inherentes en el control de una enfermedad en la que la transmisión podría preceder a los síntomas. Trabajando con Richard Hatchett y Carter Mecher, demostramos que las intervenciones rápidas y no farmacéuticas tempranas en 1918 se asociaron con una disminución de la propagación de la gripe.  Otro trabajo se ha centrado en el riesgo de que las introducciones múltiples puedan comprometer los intentos de contener una pandemia en las fuentes, y en el potencial de resistencia a los medicamentos después del uso masivo de antivirales en una pandemia. Otro trabajo se centró en cómo definir la focalización óptima de las escasas medidas de control de la pandemia, incluidos los antivirales y las vacunas, aprovechando los datos que pueden estar disponibles en una pandemia temprana (con Jacco Wallinga) o en base a una matriz de transmisión (con Ed Goldstein  y con  el grupo de Stephen Eubank en Virginia Tech) o durante la fase de declive de una epidemia .
Respuesta a la pandemia de influenza A / H1N1 2009. 
 Con muchos colaboradores, estuvimos muy involucrados en el análisis de datos y el asesoramiento a las autoridades de salud pública durante la pandemia de influenza de 2009. Fui miembro del grupo de trabajo H1N1 2009 del Consejo de Asesores de Ciencia y Tecnología ( PCAST ) del Presidente , y coautor de su informe de agosto de 2009 . También serví en el "Equipo B" para los CDC de los Estados Unidos , brindando asesoramiento externo durante la pandemia. Al principio, publicamos artículos con colaboradores internacionales sobre la toma de decisiones bajo incertidumbre durante la pandemia y sobre cómo mantener la vigilanciacuando los casos se vuelven incontables. Realizamos varios análisis de gravedad, primero en  México y luego en los Estados Unidos  y el Reino Unido  (con Anne Presanis y múltiples colaboradores en agencias de salud pública). Con Laura White  y sus colaboradores en los CDC, hicimos una estimación temprana del número reproductivo pandémico a  partir de los datos de la lista de líneas de los CDC. Con Jeff Shaman , proyectamos correctamente que no ocurriría una ola de pandemia en el invierno de 2010 en los Estados Unidos, aparte de una pequeña en el sudeste. En cuestiones de optimización de contramedidas, derivamos condiciones para la predispensación de antivirales a personas de alto riesgo para salvar vidas. y estimó el impacto de apuntar a personas de alto riesgo para la vacunación . La tesis de maestría de Karen Huang estimó un aumento de ~ 20% en el número reproductivo de la gripe pandémica cuando las escuelas abrieron en otoño de 2009. Celebramos una reunión internacional en 2010 para discutir las lecciones aprendidas de la pandemia de 2009, lo que resultó en un extenso informe resumido .
Resistencia antimicrobiana.  
Hemos trabajado en una variedad de temas relacionados con la resistencia a los medicamentos en bacterias y virus, con Bruce Levin , Carl Bergstrom , Megan Murray, Ted Cohen y Matthew Samore como colaboradores recurrentes. Debido a que el uso de antimicrobianos afecta no solo al individuo que lo usa, sino también a la población de patógenos, gran parte de nuestro esfuerzo ha sido definir los efectos del uso de antimicrobianos a nivel poblacional , enfocándonos en la resistencia a los medicamentos de S. pneumoniae , la resistencia en infecciones adquiridas en el hospital , entre otros. Un tema recurrente ( en general, y en ejemplos como la gripe y la tuberculosis) es que optimizar el éxito del tratamiento para el huésped individual puede intensificar simultáneamente la selección de resistencia en la población. Hemos demostrado ( aquí y aquí ) por qué es poco probable que los esfuerzos para reciclar antibióticos para controlar la resistencia sean efectivos. Otros fenómenos generales de interés incluyen los mecanismos de coexistencia de organismos resistentes a los medicamentos y susceptibles a los fármacos, el papel del uso veterinario de antimicrobianos en la promoción de la resistencia en la medicina humana , los métodos para el análisis de los datos de resistencia a los antimicrobianos y las causas de la resistencia a múltiples fármacos .
Reconstrucción filogenética de un linaje de gonococos Cef-RS con ubicación inferida y orientación sexual. De Grad et al. Lancet Enfermedades infecciosas 2013.
Gripe estacional: mecanismos y pronósticos .  La estacionalidad de las enfermedades infecciosas es una de las observaciones más antiguas en medicina, sin embargo, los mecanismos subyacentes a la estacionalidad son poco conocidos. Las colaboraciones con Jeff Shaman  para dilucidar el papel de la humedad absoluta en la estacionalidad de la gripe en las regiones templadas  condujeron a una predicción correcta de que la influenza pandémica probablemente no resurgiría en los EE. UU. En el invierno de 2010, excepto modestamente en el sudeste . Esto se ha convertido en un esfuerzo sistemático en el pronóstico de la influenza  centrado en el Laboratorio Shaman , que ha tomado el liderazgo de esta línea de investigación y  ganó la primera competencia de pronóstico de gripe de los CDC. También hemos trabajado en predecir la abundancia de subtipos en base a modelos que incorporan inhibición competitiva entre subtipos. Esperamos diseñar un ensayo aleatorio de humidificación para reducir la transmisión de la influenza, y hemos colaborado en  estudios preliminares para ese fin.
Gripe estacional: estimación de la carga de la enfermedad. Desarrollamos y aplicamos un marco de regresión mejorado para estimar la carga de mortalidad por influenza estacional , incluidas las múltiples causas de enfermedad enumeradas. La tesis de maestría de Talia Quandelacy aplicó este enfoque a los riesgos específicos de edad y sexo . Ed Goldstein , quien dirigió la mayor parte de este trabajo, actualmente lo está extendiendo a otros resultados, incluida la hospitalización. La disertación de Jessica Jacobs estimó que ~ 13% de la enfermedad meningocócica en los Estados Unidos era atribuible a la gripe .
Modelos de transmisión del VIH y aspectos conductuales de la transmisión de ITS. Una larga colaboración con George Seage y el  grupo CEPAC en el Hospital General de Massachusetts (Ken Freedberg, PI) ha llevado a una serie de proyectos que utilizan un modelo individual de transmisión del VIH, calibrado a los datos sudafricanos del VIH utilizando una fusión bayesiana. enfoque inspirado, para estudiar los posibles efectos de transmisión de las intervenciones de prevención del VIH. El esfuerzo de calibración inicial, dirigido por Alethea McCormick y Nadia Abuelezam  está aquí , y se están realizando más análisis.
Otro trabajo en desarrollo se centra en la modelización detallada del "mercado" de las parejas sexuales, específicamente en cómo el número y la composición de las parejas sexuales cambian después de las intervenciones conductuales.
Mecanismos de acción de la vacuna. 
Cuando usamos modelos matemáticos para ampliar los efectos de la vacuna en el individuo para predecir los efectos a nivel de la población, hacemos suposiciones sólidas sobre cómo la vacuna altera el riesgo de infección de un individuo en exposiciones múltiples. El efecto de la dosis de desafío generalmente se ignora, incluso en infecciones en las que la dosis de exposición puede variar en órdenes de magnitud, como el cólera. Con Gabriela Gomes  hemos estado explorando las consecuencias de modelar las  vacunas al cambiar la curva de dosis-respuesta hacia la derecha . Una emocionante colaboración dirigida por Andrew Wargo , que incluye a Gabriela y Gael Kurath ,   examina esta pregunta experimentalmente usando dos vacunas contra las enfermedades del salmón.. También estamos interesados ​​en los problemas estadísticos de estimar los efectos de la vacuna en los ensayos ( dos capítulos  separados  de la tesis doctoral de Justin O'Hagan) y los problemas de incorporar vacunas en modelos de dinámica de transmisión .
Desarrollo de nuevos métodos para el análisis de datos de enfermedades infecciosas.  Con frecuencia desarrollamos nuevos métodos para lidiar con nuevos tipos de datos relacionados con enfermedades infecciosas. Ejemplos incluyen:

Genómica de poblaciones. Un enfoque creciente de nuestro grupo ha estado en la genómica de la población de bacterias y virus patógenos, con un enfoque en cómo el análisis genómico de la población que involucra "metadatos" epidemiológicos puede mejorar la salud pública . Los proyectos incluyen:
Política científica:  creación de potenciales patógenos pandémicos (PPP) en el laboratorio. He participado activamente en el debate sobre la posible creación de patógenos pandémicos en el laboratorio, argumentando que la creación de nuevas cepas de influenza virulentas transmisibles no es segura, que los beneficios son exagerados y que los enfoques científicos alternativos y seguros pueden proporcionar una salud pública comparable o mayor beneficios con un riesgo mínimo. Esta discusión ha estado activa desde la publicación de dos documentos en 2012 por los laboratorios Kawaoka y Fouchier . En ese momento, colegas y yo señalamos las limitaciones y riesgos de tales experimentos , con una colaboración posterior con Alison Galvani centrando la atención enaspectos éticos y enfoques alternativos , y sobre las barreras para lograr los objetivos de salud pública reclamados por los experimentos . La atención se volvió a centrar en la seguridad del laboratorio por los percances de laboratorio en la primavera y el verano de 2014 en los NIH y los CDC, que, según afirmé en un artículo de opinión del New York Times ,  deberían estimular una evaluación cuidadosa del riesgo antes de que dicho trabajo continúe. En julio de 2014, 16 científicos cofundaron el Cambridge Working Group , que pidió que se redujeran los experimentos de APP a la espera de una evaluación de riesgo-beneficio, una llamada que obtuvo más de 300 firmas de destacados científicos y otros. En octubre de 2014, la Casa Blanca anunció una pausa de financiación de 1 añoen tales experimentos, a la espera de una evaluación de riesgo-beneficio. Los esfuerzos recientes han incluido un resumen de los cálculos que deberían ingresar en dicha evaluación  (con Tom Inglesby ) y piezas para lectores más generales, incluido un debate en Nature Reviews Microbiology y un artículo de opinión  Scientific American . En progreso hay más exploraciones de las dimensiones éticas con Nick Evans . Mi Reddit AMA sobre el tema está aquí . Recientemente cofundé la Sociedad para la Ciencia Segura con Marcel Salathé . Un debate de 2015 sobre el tema en el Centro de Cambridge para el Estudio del Riesgo Existencial conDerek Smith  expone los principales problemas.

Comentarios

Publicar un comentario